編者薦語：生物工藝4.0緊跟時代，創(chuàng)造屬于生物藥的時代前沿。
 

　　生物工藝是復雜、需要實時介入且無法以良率衡量產(chǎn)出效率的工藝過程，而生物工藝4.0從工程技術(shù)角度提出了一個全新的思路——就好像個人計算機之于互聯(lián)網(wǎng)。
 

　　以下是完整文字版
 

　　從工業(yè)4.0到生物工藝4.0
 

　　2013年4月，工業(yè)4.0的概念在德國漢諾威工業(yè)博覽會上被正式提出。如今，這一概念已經(jīng)在世界范圍內(nèi)為人耳熟能詳。
 

　　簡而言之，工業(yè)4.0的本質(zhì)是通過數(shù)字化手段融合現(xiàn)實與數(shù)字世界，通過實時價值網(wǎng)絡實現(xiàn)端到端的工程集成，從而使智能化的工業(yè)生產(chǎn)成為可能。相比單純的流水線作業(yè)，這種生產(chǎn)方式更像是將整個工廠轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€“智慧生物”，用云端的“大腦”統(tǒng)籌生產(chǎn)行為。
 

　　而說到真正與“生物”相關(guān)的工業(yè)化生產(chǎn)，就必須提到生物工藝。將工業(yè)4.0的概念投射到生物工藝，就是“將集成的連續(xù)生物制造平臺與數(shù)字化能力相結(jié)合”。
 

　　實際上，生物工藝也曾歷經(jīng)數(shù)次迭代。在當初的生物工藝1.0時代，生物工藝的應用并非在制藥領(lǐng)域，而是在食品飲料(主要是酒類)的發(fā)酵——通過工藝打造一個小型的微生物工廠。那時產(chǎn)品的穩(wěn)定和質(zhì)量往往難以得到保證。
 

　　到了生物工藝2.0時代，規(guī)?；闹苽浜蜋z測技術(shù)實現(xiàn)了，人類能夠批量、穩(wěn)定的制備生物制劑，一系列的藥物標準也相應出現(xiàn)。而生物工藝3.0時代——也就是不遠的過去，數(shù)字化和自動化開始逐漸取代人力——這一“不穩(wěn)定因素”。但這并不是終點，現(xiàn)在我們正處在過去與未來的交界處。
 

　　生物工藝4.0的轉(zhuǎn)折點，即將到來。
 

　　“像生物一樣生產(chǎn)生物制劑”
 

　　生物工藝4.0并不能像工業(yè)4.0一樣被簡單描述，因為即便是“智能化生產(chǎn)、物聯(lián)網(wǎng)、機器學習”這樣的高新詞匯在生物制劑的生產(chǎn)中依舊顯得蒼白稚嫩。
 

　　這源于生物制品與一般工業(yè)制品在性質(zhì)上的巨大差別。即便是工業(yè)皇冠上的明珠——芯片的制造，在某種程度上也沒有生物制劑的制造來的復雜。其中原因在于，生物制品從開始制備到獲得成品，產(chǎn)品在某種程度上都是“活的”——從微生物、細胞，到蛋白質(zhì)、小核酸，活性是生物制品的靈魂(單純的堿基或者氨基酸鏈并不能稱為生物制劑)。這一過程中涉及的變量比納米級別光刻的復雜程度要高出n個數(shù)量級。而其中每一個參數(shù)的變化，都可能導致整個生產(chǎn)過程的功虧一簣。
 

　　因此，對全過程的檢測、控制、實時應對和連續(xù)制造，已經(jīng)超出了單純的機器自動化的范疇。需要跨學科、跨技術(shù)甚至跨越思維方式的集成整合。
 

　　這聽起來有些任重道遠，但也并非遙不可及。
 

　　多方位的進化：從效率到速度
 

　　生物工藝4.0的概念并非空中樓閣。實際上，業(yè)內(nèi)已經(jīng)有了成型的實踐項目——賽諾菲于2019年在美國馬薩諸塞州建成的新型數(shù)字化生物制造工廠就實踐了生物工藝4.0的概念。
 

 

　　通過部署大量傳感器，該工廠能夠?qū)崿F(xiàn)工藝過程中數(shù)據(jù)的自動捕獲，并在云端對數(shù)據(jù)進行實時評估。除此之外，工廠特有的“數(shù)字化雙胞胎技術(shù)”可以隨時模擬工藝過程中的變化并對關(guān)鍵參數(shù)進行調(diào)整。賽諾菲二代工藝開發(fā)、制造科學技術(shù)的負責人Franqui Jimenez 博士將該工廠稱為“首批采用連續(xù)生物制劑生產(chǎn)技術(shù)的工廠之一。”
 

　　通過將生物工藝4.0以數(shù)字化方式集成到多產(chǎn)品工廠中，這種先進、無紙化和數(shù)據(jù)驅(qū)動的制造技術(shù)大幅提升了生產(chǎn)率、敏捷性和靈活性，從而縮短了產(chǎn)品從開發(fā)實驗室到制造工廠所需的時間。
 

　　據(jù)悉，相比傳統(tǒng)技術(shù)，新處理方法可大幅減少能源使用、二氧化碳排放以及化學品和水的使用量。該工廠的能源使用量和二氧化碳排放量減少了80%，水和化學品的使用量減少了90%或以上。
 

　　除了效率的優(yōu)化，速度的大幅提升是生物工藝4.0的另一大誘人之處。Celularity 公司創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Robert Hariri醫(yī)學博士對此非常了解。Hariri曾是一名商業(yè)噴氣式飛機飛行員，駕駛過60多架軍用和民用飛機。他將對速度的需求帶到了Celularity的IMPACT(免疫調(diào)節(jié)胎盤來源的同種異體細胞治療)平臺上。利用這項技術(shù)，Celularity只用了24個月就完成了申請新藥臨床試驗(IND)的新研究。以往，這個時間平均是60個月。
 

　　攜手邁進新時代
 

　　當然，實施這種系統(tǒng)級項目的難度也是巨大的。原因在于生物工藝4.0 具有社會維度，——它的發(fā)展基于互聯(lián)。這些互聯(lián)涵蓋數(shù)據(jù)、儀器、平臺、人員等。成功地建立這些互聯(lián)并促使他們發(fā)揮作用是一大難題。因此，在項目實施之前，生物制造商需要對其起點進行客觀評估。而賽多利斯作為該領(lǐng)域的專家可以幫助生物制造商獲得生物工藝的整體觀——涵蓋上游到下游的所有操作單元。
 

　　其中，賽多利斯的過程分析技術(shù)(PAT)可以收集高級工藝控制策略的在線數(shù)據(jù)——這無疑是生物工藝4.0概念的底層架構(gòu)。
 

　　賽多利斯產(chǎn)品管理負責人Artur Miguel Arsenio博士表示：
 

　　“通過PAT和軟件技術(shù)，我們能夠準確地預測工藝參數(shù)，應用自動化工藝控制策略，從而提高性能和產(chǎn)品質(zhì)量。”
 

　　事實上，近年來生物制藥市場的飛速增長導致對個性化藥物或強化工藝的市場需求在與日俱增，這就要求大幅提高生產(chǎn)工藝的靈活性，并且要求工藝技術(shù)、儀器和自動化軟件采用模塊化設計。
 

　　賽多利斯新型自動化平臺的智能模塊化裝置在運行前將經(jīng)過驗證，并測試配方，因此制造商可以更輕松地將一次性使用技術(shù)集成到生物工藝操作中。這將對生物工藝4.0的實踐落地有重大推動作用。
 

　　賽多利斯BIOSTAT STR生物反應器——作為單個生產(chǎn)單元能夠無縫對接多種自控平臺，大幅提高了工藝效率。

 

 

　　生物工藝4.0將是生物制藥工藝的一次主動進化——通過整合各種技術(shù)以實現(xiàn)數(shù)字化、自動化、實時化、智能化的生產(chǎn)工藝；從以特定程序應對特定情況，到實時檢控，實時反應，實時分析，實時調(diào)整的“生物化”智慧解決方案；從批次生產(chǎn)流水線作業(yè)，到模塊化靈活組合，數(shù)據(jù)化整體互聯(lián)。生物工藝是復雜、需要實時介入且無法以良率衡量產(chǎn)出效率的工藝，而生物工藝4.0從工程技術(shù)角度提出了一個全新的思路——就好像個人計算機之于互聯(lián)網(wǎng)。
 

　　也許我們正在站在十字路口，而對面就是高質(zhì)量生物制劑生產(chǎn)力大爆發(fā)的新時代。

  

　　賽多利斯研習社-“藥”點筆記
 

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